美國日本肺癌egfr突變靶向藥物有哪些？截止到目前，針對EGFR突變陽性的靶向藥物已經從一代發展到二代、三代，顯著延長了肺癌患者的生存期，如果患者藥物方案制定得當，EGFR陽性非小細胞肺癌患者有望實現“慢病化”。

　　▲圖源：創客貼

一、EGFR靶向藥物三代同堂

　　EGFR是非小細胞肺癌中常見的驅動基因,30%~50%的亞裔非小細胞肺癌患者存在EGFR基因突變[1]，多發生于不吸煙、女性、腺癌患者中。晚期EGFR陽性非小細胞肺癌患者應先考慮靶向藥物。目前，EGFR-TKI已經發展到第三代：

　　1、第1代EGFR-TKI是可逆的、非選擇性的TKI,包括吉非替尼、厄洛替尼等。

　　吉非替尼：根據2021年日本的一項研究顯示，吉非替尼同步胸腔放療治療不可切除的EGFR突變局部晚期非小細胞肺癌的緩解率為81.5%，中位無進展生存期為18.6個月，顯著延長了患者的生存期[2]。

　　厄洛替尼：多項研究數據證實，厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌的生存期為9.7個月左右;近期，研究人員發現厄洛替尼聯合貝伐珠單抗的潛力，日本開展的針對非小細胞肺癌一線使用厄洛替尼聯合貝伐珠單抗和厄洛替尼單藥的效果對比試驗結果顯示，聯合治療可明顯延長患者的中位無進展生存期(16.0個月vs9.7個月)[3]。

　　2、第2代EGFR-TKI的作用特點為不可逆、非選擇性ErbB受體家族阻斷劑(泛-HER抑制劑),包括阿法替尼和達克替尼。

　　阿法替尼：是一種口服的、不可逆的、ERBB 家族受體阻滯劑，能夠阻斷 HER1(ERBB1)、HER2(ERBB2)、HER4(ERBB4)的信號，從而達到關閉腫瘤細胞信號傳導通路、抑制腫瘤生長的目的。在 2015 年 ESMO 公布的全球隨機非盲Ⅱb 期 LUX-Lung 7 試驗表明，相較于吉非替尼，第二代 EGFR-TKI 能顯著改善晚期 EGFR 突變型肺癌患者的無進展生存期，使非小細胞肺癌的進展風險降低27%[4]。

　　達可替尼：能不可逆抑制三種不同ERBB家族分子成員，包括EGFR(HER1)，HER2和HER4。全球多中心、隨機、開放標簽的Ⅲ期ARCHER 1050研究結果表明達可替尼的中位無進展生存期(PFS)為 14.7個月，相比吉非替尼(9.2個月)延長5.5個月[5]。

　　3、第3代EGFR-TKI包括奧希替尼，相比于一代、二代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI奧希替尼可以有效穿透血腦屏障,更好地發揮顱內抗腫瘤效果，被廣大肺癌患者譽為“抗癌神藥”。

　　奧希替尼：作用靶點為EGFR 19號外顯子缺失突變(Del19)、EGFR 20號外顯子T790M突變、EGFR 21號外顯子點突變(L858R)。

　　根據美國腫瘤協會就公布的EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌患者接受了奧希替尼一線治療的試驗數據，奧希替尼緩解率為77%，無進展生存期為19.3個月，其中55%的患者在18個月中沒有進展。2022年一項真實世界的數據顯示，奧希替尼在出現腦轉移的非小細胞肺癌患者中效果更好，中位無進展生存期可達到22.1個月[6]。

　　另外，奧希替尼作為非小細胞肺癌手術治療后輔助治療的效果也十分顯著，已經被FDA批準用于非小細胞肺癌術后輔助治療。

　　此外，近日，第三代EGFR-TKI奧希替尼(Tagrisso)與化療藥物聯用治療局部晚期或轉移性EGFR突變型(EGFRm)非小細胞肺癌(NSCLC)患者的數據披露，有望進一步延長肺癌患者的無進展生存期(PFS)[7]。

　　除此之外，第四代EGFR靶向藥也正在研發中。比如2023年美國癌癥研究協會(AACR)年會中公布的數據顯示，第四代EGFR靶向藥BLU-945聯合奧希替尼(Osimertinib)方案可以進一步提高對L858R突變亞型(EGFR常見突變類型之一)的抑制作用，并帶來更持久的抗腫瘤效果[8]。

二、肺癌egfr陽性如何實現長期生存

　　隨著EGFR靶向藥物的增多，EGFR陽性晚期非小細胞肺癌患者的生存期也在逐漸延長。那么，EGFR陽性非小細胞肺癌患者如何才能進一步提高生存獲益，實現長期生存呢?

　　選擇合適的EGFR-TKI治療策略。

　　EGFR突變患者優選藥物是靶向藥，面對三代靶向藥物，選擇合適的靶向藥物順序十分關鍵。

　　在精準治療時代，根據患者的病情選擇一線治療藥物，并在EGFR靶向藥耐藥以后，通過活檢確定是否出現新靶點，從而進行針對性治療才能為患者帶來更加精準化、個體化的治療策略。

　　比如：

1、T790M突變：奧希替尼

　　在耐藥機制的基礎研究中發現，一線使用一代或二代EGFR靶向藥，耐藥后約有50%的患者會出現T790M突變，治療EGFR突變的第三代靶向藥物奧希替尼可以這個問題。因此，吃一代或二代EGFR靶向藥耐藥后的肺癌患者可以改吃三代EGFR靶向藥。

2、MET突變：Rybrevant

　　奧希替尼耐藥常見的機制是EGFR突變的同時伴有MET的擴增，2021年，FDA批準EGFR/c-Met雙抗Rybrevant (JNJ-6732)用于治療鉑類化療后進展的EGFR外顯子20插入突變的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者，這是FDA率先批準的針對該類突變的藥物。

3、HER2突變：Enhertu

　　今年8月，美國FDA宣布抗體偶聯藥物(ADC)Enhertu(DS-8201，T-DXd)擴展適應癥，用于治療此前接受過一種系統性治療的，攜帶激活性HER2突變的無法切除或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。Enhertu成為率先獲批用于HER2突變非小細胞肺癌的藥物。

4、RET突變：Retevmo

　　2020年5月，FDA批準了第1個RET抑制劑Retevmo(selpercatinib)用于治療存在RET基因改變(突變或融合)的3種類型腫瘤患者：非小細胞肺癌、甲狀腺髓樣癌、其他類型的甲狀腺癌。

　　研究結果顯示，無論之前如何治療，采用Retevmo治療后，緩解率均明顯改善：化療+免疫檢查點抑制劑(ICI)(57% vs 14%);單藥免疫(48% vs 3%)或化療(58% vs 15%)。另外，與既往治療相比，Retevmo的中位治療持續時間顯著延長(11.8 個月 VS 3.4 個月)。

5、BRAF V600E突變：達拉非尼+曲美替尼

　　2022 ASCO年會中發布的一項研究評估了達拉非尼+曲美替尼的雙靶向治療作為二線治療或后續治療非小細胞肺癌患者1年的生存率。結果顯示，達拉非尼+曲美替尼作為二線治療或后續治療的1年生存率為67.4%，中位無進展生存期為為10.4個月[12]。

　　總而言之，針對EGFR基因突變的靶向藥物為許多肺癌患者帶來了新的治療方向，實現了肺癌患者的長期生存。

　　但不同EGFR陽性的非小細胞肺癌患者，EGFR-TKI治療的順序不相同，耐藥后的治療方案也不相同，因此需要權威的專家經過全面評估后，制定規范且個性化的治療方案。

　　正如此前日本肺癌專家久保田馨教授所言，肺癌治療正在逐漸個體化，需要根據患者的病情量身定制治療方案。

　　因此，肺癌患者確診后選擇權威的專家診治，并制定合理的治療方案十分關鍵。

　　厚樸方舟作為國內知名海外醫療服務機構，與久保田馨教授在內的肺癌診治專家有著深入的合作關系，可以為不幸罹患肺癌的患者預約世界權威專家診治，制定后續治療方案，提高肺癌患者的預后。如希望了解更多肺癌治療內容，可以直接在線聯系醫學顧問或撥打免費熱線400-086-8008聯系我們。

參考來源：

[1] Gefitinib With Concurrent Thoracic Radiotherapy in Unresectable Locally Advanced NSCLC With EGFR Mutation; West Japan Oncology Group 6911L - Journal of Thoracic Oncology

[2] Non-small Cell Lung Cancer Targeted Drug Therapy | Lung Cancer Drugs

[3] Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014;15(11):1236–1244. doi: 10.1016/s1470-2045(14)70381-x.

[4] 晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物的聯合治療模式

[5] Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer | NEJM

[6]Huang YH, Hsu KH, Tseng JS, Yang TY, Chen KC, Su KY, Yu SL, Chen JJW, Chang GC. The Difference in Clinical Outcomes Between Osimertinib and Afatinib for First-Line Treatment in Patients with Advanced and Recurrent EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer in Taiwan. Target Oncol. 2022 May;17(3):295-306. doi: 10.1007/s11523-022-00878-x. Epub 2022 Apr 23. Erratum in: Target Oncol. 2023 Jan;18(1):179-180. PMID: 35460474; PMCID: PMC9633524.

[7]Tagrisso plus chemotherapy demonstrated strong improvement in progression-free survival for patients with EGFR-mutated advanced lung cancer in FLAURA2 Phase III trial

[8]Yasir Y. Elamin, Tyler Rouskin-Faust, Nicole Zhang, Teresa Green, Aditya Dhande, Brenton G. Mar, John V. Heymach, Chiara Conti. Poorer outcomes in EGFR L858R-driven NSCLC treated with osimertinib may be addressed with novel combination of BLU-945 and osimertinib [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 2 (Clinical Trials and Late-Breaking Research); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(8_Suppl):Abstract nr LB123.

[9]New Data on RYBREVANT? (amivantamab-vmjw) in Combination with Lazertinib Show Early Activity in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer Whose Disease Has Progressed After Both Osimertinib and Platinum-Based Chemotherapy | Johnson & Johnson

[10]FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-mutant non-small cell lung cancer | FDA

[11] DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9020 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 9020-9020.

[12] Aurelie SWALDUZ et al.2022 ASCO, Poster 9082.

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